دانلود پایان نامه

– آفریقایی، میوم ها را در سنین جوانتر و به تعداد بیشتر و همچنین با علائم شدیدتری نشان می دهند. هنوز مشخص نشده است که این تفاوت ها ناشی از سطح بالای استروژن بدن می باشد و یا با عوامل ژنتیکی خاص مرتبط است (78).

1-4-4- نظریه های شکل گیری میوم ها :
با وجود تأثیر عمده میوم بر سلامتی، اطلاعات کمی در مورد علل تشکیل آنها بدست آمده است .مهم ترین جنبه از علت ایجاد فیبروئید، یعنی آغازگر(های) آن ناشناخته مانده است. جدیداً چند نظریه مطرح شده است؛ فرضیه ای در این رابطه وجود دارد که می گوید، افزایش سطوح استروژن و پروژسترون منجر به افزایش میزان تقسیمات میتوزی می گردد که احتمالاً با افزایش وقوع جهش های سوماتیکی در ایجاد میوم مشارکت می کنند (88).
اخیراً نشان داده شده است که فاکتورهای رشد به عنوان میانجی روی استروژن اثر می گذارند و نقش مهمی را در پیشرفت تومورهای فیبروئیدی ایفا می کنند.
فاکتورهای رشد، پروتئین ها/ پلی پپتیدها، به صورت موضعی توسط سلولهای ماهیچه ای صاف تولید می شوند. به نظر می رسد در درجه اول فاکتورهای رشد با افزایش ماتریکس خارج سلولی محرک رشد میوم باشند. برخی از عوامل شناسایی شده که با رشد میوم مرتبط اند؛ شامل فاکتور رشد تغییر شکل دهنده β (TGF-β)، فاکتور رشد فیبروبلاستی بازی(bFGF) ، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGF)، فاکتور رشد مرتبط با انسولین (IGF) و پرولاکتین می شوند (37).
فاکتورهای رشد با روش های پیچیده ای بر روی سلولها اثر می گذارند؛ و پاسخ سلولها به مجموعه ای از فاکتورهای رشد ممکن است با پاسخ به یک فاکتور رشد خاص، متفاوت باشد. بسیاری از این فاکتورهای رشد در میوم ها افزایش بیان دارند که باعث افزایش تقسیمات سلولی عضله صاف (bFGF، TGFβ)، افزایش سنتز DNA (EGF،PDGF ) ، تحریک سنتز ماتریکس خارج سلولی (TGF-β)، افزایش میتوژنز (EGF، TGF-β،IGF ، پرولاکتین) و یا افزایش رگزایی (VEGF، bFGF ) می شوند (36).
1-4-5- ژنتیک میوم ها :
40% از میوم ها مربوط به ناهنجاری های کروموزومی می شوند (63). شایع ترین این ناهنجاری های شامل جابجایی بین کروموزوم های 12 و14، حذف در بازوی بلند کروموزوم 7 و تریزومی در کروموزوم 12 می باشد (64). 60% باقی مانده ممکن است در اثر جهش های غیر حذفی رخ دهند. بيش از 100 ژن تاكنون شناسايي شده اند كه بيان آنها در سلولهاي ميومي كمتر يا بيشتر از حالت طبيعي است، اين ژن ها عبارتند از ژن هاي وابسته به استروئيد جنسي که شامل گيرنده استروژن α، گيرنده استروژن β، گيرنده پروژسترون A، گيرنده پروژسترون B، گيرنده هورمون رشد، گيرنده پرولاكتين خارج سلولي و ژن هاي كلاژن می شوند. بسياري از ژن ها در تنظيم رشد سلول، تمايز، تكثير و تقسيم سلولي نقش دارند (60).
علاوه بر اين ژن ها، مجموعه ژن هاي پانل ترومبوز از جمله PAI-1، فاكتور II )پروترومبين) و β فيبرينوژن، پروتئین های مسیر انعقادی هستند که در سرطان زایی نیز دخیل می باشند. برای شناخت اثرات این ژن ها بر روی میوم رحمی ملزم به شناخت نقش آنها در هموستاز16 هستیم.

1-5- هموستاز :
هموستاز یا قطع خونریزی در داخل بخش داخل عروقی مفروش به وسیله اندوتلیوم رخ می دهد. هموستاز طبیعی و ترومبوز مستلزم شماری از فاکتورها هستند. این فاکتورها شامل پلاکت ها، گرانولوسیت ها، مونوسیت ها و نیز سیستم پروتئینی انعقاد(تشکیل لخته)، فیبرینولیتیک (لیز لخته) و ضد انعقادها (تنظیم کننده) می شوند. هر یک از سه سیستم پروتئینی فعالیت سایرین را متعادل می سازد (80). هموستاز طبيعي مستلزم تأثير متقابل بين اجزاء سلولي و پروتئين هاي دخيل در تشكيل و ليز لخته است (98). به طور طبيعي اندوتليوم كه بخش عروقي را مفروش مي سازد، در ماهيت تشكيل ضد انعقادي آن مشاركت مي نمايد. سلولهاي اندوتليال، گليكوز آمينوگليكان هايي را دارند كه به آنتي ترومبين متصل مي شوند. سلولهاي اندوتليال همچنين پروستاسيكلين و اكسيد نیتريك را ترشح مي كنند كه جلوي فعال شدن پلاكت را مي گيرند (98). همچنین این سلولها به پلاسمينوژن و فعال كننده بافتي پلاسمينوژن (tPA) كه در فيبرينوليز و تداوم وضعيت ضد انعقادي مشاركت دارند، متصل مي شوند.
هنگامي كه ديواره رگ آسيب مي بيند كلاژن در معرض تماس قرار مي گیرد و پلاكت ها به جايگاه آسيب مي چسبند (105) (شكل 2-1). فاكتور فون ویلبراند (vWF) به پلاكت ها اتصال پيدا مي كند و در چسبيدن آنها به ديواره رگ آسيب ديده كمك مي رساند (45). اين واقعه چسبيدن با شروع يك آبشار پيام رساني در داخل پلاكت، آنها را فعال مي كند (120). پلاكت هاي تحريك شده محتويات گرانول هاي خود را رها مي كنند و در توليد ترومبين از سطح خود كمك مي كنند. در نتيجه ي فعال شدن پلاكت و تشكيل ترومبين، پلاكت ها مجتمع مي شوند و ميخ هموستاتيك تشكيل مي شود (110) (شكل 1-2).

شکل (1-2): نمودار طرح واره هموستاز. هنگامي كه رگ آسيب مي بيند پلاكت ها به محل آسيب از طريق فاكتور فون ويلبراند (vWF) متصل مي شوند. در موقع چسبيدن پلاكتها فعال مي شوند و محتويات گرانول خود را رها مي سازند. ADP رها شده و كلاژن عريان شده پلاكت هاي بيشتري را به محل آسيب فرا مي خوانند. به طور مشابه در محل آسيب، فاكتور بافتي (TF) تنظيم رو به بالا مي شود و با فاكتور VIIa، فاكتور IX را به فاكتور IXa و به طور متوالي با فعال سازی فاكتور X به فاكتورXa ، پروترومبين را فعال مي سازد. ترومبين نيز فيبرينوژن را به شكل مونومر فيبرين كه بعداً به صورت لخته فيبريني پليمريزه مي شود، پروتئوليز مي
نمايد. اين وقايع بر سطح يا در نزديكي سطح پلاكت فعال شده روي مي دهند (80).
مجاور محل آسيب، فاكتور بافتي (TF) در زير اندوتليوم تنظيم افزايشي مي شود و يك كمپلكس را با فاكتور (FVIIa) VIIa تشكيل مي دهد. كمپلكس FVIIa-TF فاكتور IX را به فاكتور IXa فعال، مبدل مي كند؛ كه اين زيموژن فاكتور X را به فاكتور Xa فعال از لحاظ آنزيمي تبديل مي كند. فاكتور Xa در حضور فاكتور Va، پروترومبين (فاكتور II) را به ترومبين (فاكتور IIa) كه آنزيم اصلي لخته سازي است فعال مي كند. ترومبين سپس فيبرينوژن را پروتئوليز مي كند تا فيبرين تشكيل شود. به علاوه ترومبين همراه با ساير آگونيست ها از قبيل كلاژن، ADP، فاكتور فعال كننده پلاكت (PAF) و اپي نفرين، يك فعال كننده فيزيولوژيك اصلي پلاكت ها محسوب می شوند. پلاكت هاي فعال نشده احتمالاً بدون پيشبرد انعقاد گردش مي كنند (80).
1-6- تشکیل فیبرین و سیستم فیبرینولایتیک :
شش زنجيره پپتيدي مولكول فيبرينوژن به صورت ساختاري سازماندهي مي شوند كه توصيف آنها بدين صورت است كه يك حوزه ي E مركزي و دو حوزه ي D انتهايي دارند. وقتي ترومبين شكل مي گيرد فيبرينوپپتيدA را از زنجيره Aα و فيبرينوپپتيدB را از زنجيره Bβ در منطقه حوزه E مي شكافد (71). باقيمانده اين فيبرينوژن پروتئوليز شده به وسيله ترومبين، مونومر فيبريني محلول ناميده مي شود. سپس مونومرهاي فيبريني محلول با ارتباط انتها به انتها و كنار به كنار هم مجتمع مي شوند تا يك پليمر (بس پار) فيبريني غيركووالان را تشكيل دهند. فاكتور XIII فعال شده، زير واحدهاي مونومريك فيبرين را به صورت يك لخته ي فيبريني نامحلول با پيوند متقاطع (Cross-link)، به هم پيوند مي زند (شكل1-3) (80).

شكل (1-3): تشكيل لخته فيبرين. (A) طرحي از فيبرينوژن (B) ترومبين فيبرينوپپتيدهاي A و B را از فيبرينوژن پروتئوليز مي كند و مونومر فيبرين را به جاي مي گذارد. (C) فيبرين محلول سپس كنار به كنار و انتها به انتها (به خاطر وضوح آن نشان داده نشده است) براي تشكيل پليمرهاي فيبرين اجتماع مي كند. (D) فاكتور XIII (فاكتور XIIIa) فعال شده از طريق ترومبين به صورت كووالانس، پليمرهاي فيبرين را اتصال متقاطع مي دهد تا در نهايت به شکل لخته ي غيرمحلول درآيد. (E) توجه شود كه ‘E’ به حوزه ي مركزي مولكول فيبرینوژن اصلي و ‘D’ به حوزه هاي محیطي ارتباط دارند (80).
سيستم پروتئيني فيبرينوليتيك متشكل از زيموژن پلاسمينوژن و فعال كننده طبيعي آن است. پلاسمينوژن از طريق فعال كننده پلاسمينوژن بافتي (tPA) به آنزيم اصلي ليز كننده ي لخته يعني پلاسمين تبديل مي شود. اين فعال كننده ها در اندوتليوم و نيز در گرانوسيت ها و مونوسيت ها يافت مي شوند. PAI-1 مهار كننده اصلي tPA و آلفا دو آنتي پلاسمين، مهار كننده اصلي پلاسمين شكل گرفته است. لخته از طريق فاكتور XIIIa اتصال متقاطع می یابد، در نهايت پلاسمين تشكيل شده و لخته فيبريني نامحلول با اتصال متقاطع را مي شكافد، سپس حوزه D-D ديمر تشكيل شده را آزاد مي كند. (108)(شكل 1-4).

شكل (1-4): فيبرينولايز. میخ پلاكتي بر اثر جاي گرفتن فاكتور XIIIa در لخته فيبريني محكم مي شود. فاكتور XIIIa همچنين –2 آنتي پلاسمين را به لخته متصل مي كند و بدين وسيله سبب محافظت لخته در برابر فيبرينوليز ناشي از پلاسمين مي شود. در عين حال سلولهاي اندوتليان سالم مجاور (EC) فعال كننده پلاسمينوژن نوع بافتي (tPA) ترشح مي كنند. بخشي از tPA كه از چنگ PAI-1 مي گريزد پلاسمينوژن متصل به لخته را به پلاسمين تبديل مي كند و لخته فيبريني را تجزيه مي كند، سپس سبب آزاد شدن D-ديمر و پپتيدهاي فيبريني محلول مي شود. به اين ترتيب، شناسايي D-ديمر در گردش خون حاكي از فيبرينوليز فعال است (108).

1-7- هموستاز و سرطان :
مسیرهای متعددی برای، رشد و پیشرفت سرطان وجود دارد. سلولهای سرطانی ظرفیت لازم برای تکثیر و مهاجرت را بدست آورده اند و پروتئولیز و نفوذپذیری را القاء می کنند. آنها حساسیت کمی نسبت به آپوپتوز، و در عین حال توانایی ویژه‌ای در تحرک و چسبندگی دارند (19). در حال حاضر بخوبی ثابت شده است که عوامل ضروری هموستاز ( از قبیل پروتئین‌های انعقادی و تجزیه کننده فیبرین و پلاکت‌ها)، نقش مستقیمی در این فرایندها ایفا می‌کنند (93،85).
سطوح بالای فاکتور بافتی (TF) با پیشرفت بالینی سرطان همراه است و افزایش سطح آن به عنوان یک شاخص پیش آگهی دهنده نامطلوب به شمار می آید. خاموش شدن ژن TF می تواند رشد تومور و رگزایی را در بدن مهار کند (119،92). بیان نابجای TF در سلولهای سرطانی و سلولهای اندوتلیالی عروق نتیجه ی فعال شدن انکوژن K-RAS و کاهش ژن سرکوبگر تومور (P53) می باشد (41).
علاوه براین، مجموعه TF–FVIIa، بیان فاکتور رشد مشتق شده از عروق (VEGF)، بیان بیشتر TF و بقای سلولهایی که به سمت آپوپتوز هدایت می شوند را القاء می کند. این وقایع تحریک رگزایی، چسبندگی و مهاجرت را به همراه دارند (87،37،7).
ترومبین باعث افزایش بیان TF، فاکتور رشد مشتق شده از عروق (VEGF)، گیرنده VEGF، فاکتور رشد فیبروبلاستی و ماتریکس متالوپروتئازها می شود (94). این امر منجر به تغییر شکل سلولهای اندوتلیالی، افزایش نفوذپذیری عروق، مهاجرت و افزایش بقای سلولهای سرطانی می شود (50).
علاوه بر این، به نظر می‌رسد که فیبرینوژن با پلاکت‌های سازندۀ میکروترومبی مرتبط اند و از این طریق تومور را تثبیت می‌کنند؛ این امر باعث ایجاد یک مانع فیزیکی می‌شود که از چسبیدن سلولهای کشنده طبیعی (NK-cell)، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها به سلولهای تومور جلوگیری می‌کند. فیبرینوژ
ن با حفاظت از سلولهای توموری در برابر سیستم ایمنی ذاتی، پتانسیل متاستازی آنها را افزایش می‌دهد (13،12). فیبرینوژن علاوه بر پوشاندن سلولهای توموری می‌تواند انواع سلولها و فاکتورهای رشد بی‌شماری را به هم متصل کند و به این صورت ساختاری استرومایی به تومور داده و پتانسیل تهاجمی را تغییر دهد (100).
سلولهای سرطانی بسیاری از پروتئین های فیبرینولایتیک (uPA، tPA،PAI-1، PAI-2) را بیان می کنند و باعث پیشرفت و یا مهار آنها می شوند. سلولهای سرطانی سیستم فیبرینولایتیک را تخریب می کنند که نتایج آن حفظ ماتریکس فیبرین، رشد سلولها و متاستاز است.
فعال سازی پلاکت ها توسط ترومبین، منجر به آزاد شدن فاکتورهای رشد مانند VEGF، فاکتور رشد مشتق از پلاکت ها و فاکتور رشد فیبروبلاستی می شود. این فاکتورهای رشد به آنژیوژنز و مهار آپوپتوز کمک می کنند (24).
عواملی که در بالا به آنها اشاره شد، همگی به طور طبیعی در سیستم هموستاز نقش دارند. به نظر می رسد که فعال شدن سیستم انعقادی به عنوان مزیتی برای رشد و پیشرفت سرطان محسوب می شود (57).

1-8- ترومبوز و سرطان :
در بیماران سرطانی بروز عوارض مربوط به ترومبوآمبولی وریدی (VTE) شایع می باشد و دومین دلیل اصلی مرگ محسوب می شود. خطر ابتلاء به VTEی علامت دار در بیماران سرطانی در مقایسه با بیماران غیرسرطانی 6 تا 7 برابر بیشتر است و خطر بروز VTE در بین انواع سرطانها یکسان نمی باشد (83،43).
Chew و همکارانش (2006) خطر بروز VTE در بیمارانی که بیماری آنها در مرحله متاستازی است را به ترتیب، در بین مبتلایان به سرطان پانکراس (20%)، معده (7/10%)، مثانه (9/7%)، رحم (4/6%)، کلیه (6%) و ریه (5%) برآورد کردند (28).
Blom و همکارانش (2005) با مطالعه ای که بر روی بدخیمی ها و جهش های ترومبوتیک انجام دادند، به این مسئله پی بردند که احتمال بروز VTE در بیمارانی با متاستازهای دوردست در مقایسه با بیماران فاقد متاستازهای دوردست تا 20 برابر بیشتر است. این گروه تحقیقاتی، بالاترین خطر بروز VTE را در مبتلایان به بدخیمی های هماتولوژیک، و بعد از آن به ترتیب در بین بیماران مبتلا به سرطان ریه و سرطان مجرای گوارش (معده ای-روده ای) مشاهده کردند (17).
در یک تحقیق دیگر Heit و همکارانش (2005) نشان دادند که خطر بروز VTE در سرطان پانکراس و غدد لنفاوی بیش از 25% است، و در مرتبه بعدی خطر بروز VTE در سرطان کبد، سرطان خون، سرطانهای مجرای گوارشی (مری، کیسه صفرا) و سرطانهای مربوط به زنان بیش از 17% می باشد (47).
Vossen و همکارانش در سال 2011 به این نتیجه رسیدند که پلی مورفیسم فاکتورهای لخته کننده خون با خطر ابتلاء به سرطان روده بزرگ در ارتباط است (112).

1-9- ترومبین :
ترومبین یک گلیکوپروتئین وابسته به ویتامین K می باشد و به صورت یک زیموژن غیرفعال (پروترومبین) در کبد سنتز می شود. از آنجا که ترومبین از اهمیت زیادی در سیستم انعقادی برخوردار است، نقص در پروترومبین معمولاً باعث اختلال در لخته شدن خون و در نتیجه اختلالات خونریزی دهنده می شود (53).
Poort و همکارانش (1996


پاسخی بگذارید